迎接小细胞肺癌新药的春天

迎接小细胞肺癌新药的春天

小细胞肺癌（SCLC）在肺癌家族中堪称最难对付且最凶险的类型。它仅占所有肺癌病例的13%至15%，却因生长迅速、早期转移和易产生耐药性，使众多患者面临一线治疗仅能维持约十个月、复发后治疗选择极其有限的困境。

过去数十年间，这一癌种的突破进展寥寥；然而到了2026年，转机正不断涌现。

9月8日，阿斯利康与安进共同宣布，DLL3/CD3双特异性抗体塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗用于广泛期SCLC一线维持治疗的III期DeLLphi-305研究，达到了总生存（OS）主要终点，将DLL3靶向疗法从后线直接推至一线主战场的较量之中。

数日后，在WCLC大会上，翰森制药公布了B7-H3 ADC药物HS-20093用于复发性SCLC二线治疗的III期ARTEMIS-008研究结果，其中位总生存期（mOS）达到18.5个月，刷新了目前公开的SCLC二线治疗最高纪录。宜联生物的B7-H3 ADC药物YL201也发布了其二线III期TAISHAN-302研究的数据。

从一线到二线，不同靶点、不同作用机制的药物开始正面交锋，这正成为SCLC治疗的新常态。

与几十年前相比，如今围绕SCLC的讨论已不再局限于难治和耐药。DLL3、B7-H3、SEZ6、TROP2等多个靶点相继进入临床，TCE、ADC、CAR-T、RDC等不同技术路线也在积极寻找突破口。

除了疗效，安全性、治疗线次以及能否覆盖更多患者，正成为下一轮竞争的关键因素。

免疫治疗开启了第一道门

小细胞肺癌是侵袭性最强的肺癌亚型之一。

临床上，约三分之二的患者在确诊时已处于广泛期（ES-SCLC）。对ES-SCLC患者而言，过去几十年来一线治疗始终以铂类联合依托泊苷为标准方案，但这种缓解往往难以持久，患者很快会出现疾病复发和耐药。

接受治疗后，ES-SCLC患者的mOS仅约10个月；一旦进入复发阶段，尤其是铂耐药或无法耐受铂类药物的患者，治疗选择进一步缩小，整体5年生存率仅约2%。

SCLC的难治与其生物学特征密切相关：高度侵袭性、生长快速、早期即倾向于转移。更棘手的是，SCLC一直缺乏像EGFR、ALK那样在非小细胞肺癌中已被验证的驱动基因，因此靶向治疗长期无从下手。

TP53和RB1双基因失活在SCLC中最为常见，但二者均为抑癌基因，其异常难以直接转化为可成药的靶点；基于TP53和RB1失活导致的细胞周期紊乱与DNA损伤修复缺陷，PARP抑制剂曾被视为希望，但既往研究未能证明其能改善患者OS。在很长一段时间里，SCLC治疗几乎陷入停滞。

突破首先来自免疫治疗。IMpower133与CASPIAN两项关键III期研究相继公布结果，将PD-L1抑制剂正式带入ES-SCLC一线治疗。IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷，将mPFS从4.3个月提升至5.2个月，mOS从约10个月延长至12.3个月。

CASPIAN研究则显示，度伐利尤单抗联合铂类和依托泊苷将mOS推至13.0个月，而对照组为10.2个月，5年生存率达到12%至13%。

免疫治疗带来的改变在局限期SCLC中更为显著。2024年公布的ADRIATIC研究显示，对于完成同步放化疗且未进展的局限期SCLC患者，度伐利尤单抗巩固治疗将mOS从33.4个月延长至55.9个月，mPFS也从9个月延长至17个月。

免疫治疗的价值从广泛期的一线联合治疗，进一步延伸至局限期的巩固治疗，但这并未彻底解开SCLC的困局。绝大多数患者最终仍会进展，复发后的选择依旧有限。

此前，CheckMate 451和CheckMate 331分别探索了纳武利尤单抗在ES-SCLC维持治疗与复发后治疗中的价值，均未能改善OS。研究提示，SCLC复杂的肿瘤生物学特性与独特的免疫微环境可能限制免疫疗效。例如，肿瘤细胞MHC-I类分子表达下调会削弱抗原呈递与T细胞识别，这或许是疗效受限的底层原因之一。

换句话说，免疫治疗开启了SCLC的第一道门，但显然还不够。

DLL3双抗的一线强势突围

真正带来改变的，是塔拉妥单抗。这是一款靶向DLL3与CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE），一端结合肿瘤细胞表面高表达、正常组织表达有限的DLL3，另一端招募T细胞直接启动杀伤作用。DLL3在SCLC中的表达率可达93%至97%，而在正常组织中的表达相对有限，是少数兼具广度与特异性的靶点。

后线治疗已提供佐证。DeLLphi-304研究中，既往接受过治疗的ES-SCLC患者使用塔拉妥单抗，mOS达13.6个月，对照组仅8.3个月，mPFS为4.2个月，对照组仅3.7个月；无论患者是否接受过PD-1/PD-L1治疗、是否存在铂耐药，均观察到生存获益。

对一个多年极度缺乏有效后线治疗手段的癌种而言，这样的数据已足够震撼。上市次年其销售额已达6.27亿美元，也从商业化层面印证了SCLC后线治疗长期存在的巨大需求。

但塔拉妥单抗的野心不止于此。当前，即使接受一线标准治疗，ES-SCLC患者的中位总生存也仅约1年，仅约40%的患者能真正进入二线治疗。如果有效的TCE能在维持阶段提前加入，能否进一步延长生存期？

事实上，塔拉妥单抗已在之前的Ib期研究中释放出信号。塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂用于ES-SCLC维持治疗，mOS达到25.3个月，相比当前一线维持治疗IMforte研究（阿替利珠单抗+芦比替定）的最高临床记录13.2个月提升了近一倍。

如今，这一临床策略迎来了更坚实的证据。阿斯利康与安进宣布，塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗一线维持治疗ES-SCLC的III期DeLLphi-305研究达到了OS主要终点，PFS与ORR同步获益，安全性未出现新信号，目前具体数据尚未公布。

需要说明的是，该研究将度伐利尤单抗作为对照，这是当前临床实践中的主流选择。在此基础上，新方案取得了超越标准的疗效数据，势必会定义新的临床诊疗标准。

高盛曾测算，一旦一线获批，塔拉妥单抗2035年的峰值销售额可达38亿美元。需要指出的是，DeLLphi-305研究先采用标准方案诱导、筛除无应答者后，再在应答人群中加药维持，是一条风险较低、更易证明获益的路径；更激进的全程方案则留给了DeLLphi-312 III期研究，该研究从诱导阶段即开始将塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗和化疗与标准一线（化疗+免疫）治疗方案进行头对头比较，目前已完入组，预计2029年得到结果。

若结果呈阳性，塔拉妥单抗有望成为首个覆盖广泛期SCLC一线、维持治疗和后线治疗的全程靶向治疗药物。

当然，作为TCE，CRS、ICANS等免疫相关不良事件仍需持续关注；DeLLphi-304研究中，CRS发生率为56%，ICANS发生率为6%，而在Cooper和Fenton两项真实世界研究中，ICANS发生率分别达到28%和33%。但就其与PD-(L)1联手撬动一线治疗的突破而言，里程碑意义已然确立，SCLC一线治疗正式进入TCE+PD-(L)1的时代。

另外，勃林格殷格翰的obrixtamig同为DLL3×CD3的TCE，虽然开发进度晚于塔拉妥单抗，但在临床设计上直接将II期研究推进到一线治疗，且从诱导期就直接进入，相比塔拉妥单抗在诱导期后维持治疗时给药更为激进。当然，获得更大收益也意味着更大风险。谁能最终定义一线标准，仍要看详细数据与后续结果。

B7-H3 ADC刷新二线生存纪录

在塔拉妥单抗加速向前线推进的同时，二线战场的竞争并未停歇。

在刚刚结束的WCLC大会上，多款药物从不同靶点、不同机制展开竞争。其中，几项III期临床研究已表现出改写现有二线治疗格局的潜力，尤其是B7-H3 ADC。

其中，最受瞩目的是翰森制药的HS-20093。ARTEMIS-008研究中，复发性SCLC二线治疗中，HS-20093组的mOS达18.5个月，对照组为10.3个月，mPFS为7.2个月，对照组为3.0个月。这是全球首个在随机III期研究中证实B7-H3 ADC可带来OS获益的研究，18.5个月的mOS也刷新了SCLC二线公开数据的最高纪录。

宜联生物的YL201同样公布了积极的生存数据。TAISHAN-302研究中，YL201组的mOS为13.3个月，对照组为9.4个月，mPFS为7.4个月，对照组为2.8个月，死亡风险下降54%，疾病进展或死亡风险下降71%。

这两项III期研究共同证明了一件事：B7-H3 ADC已具备挑战SCLC二线标准的实力。当然，要真正改变临床标准，还有几个问题需要回答。

首先，HS-20093与YL201的对照均为拓扑替康，并未与塔拉妥单抗进行头对头比较。而塔拉妥单抗获批时的临床对照包括拓扑替康、芦比替定或氨柔比星，与当前二线治疗的实际选择更为接近。

其次，当前疗效信号能否在全球患者中重现，也值得观察。这两项研究纳入了较高比例（超过30%）的不吸烟患者，且目前公开的III期数据主要来自中国人群，全球开发价值需进一步验证。

相比之下，默沙东/第一三共的I-DXd已按全球路径推进，目前获得FDA优先审评。其II期数据显示，既往接受治疗的SCLC患者中位PFS为5.6个月，中位OS为12.0个月。分析普遍认为，首个获批的B7-H3 ADC很可能来自I-DXd，但临床中出现的严重ILD风险，仍是商业化必须直面的问题。

如果HS-20093与YL201能维持当前疗效，并在肺部安全性上形成差异化，B7-H3赛道的竞争格局仍可能进一步变化。

B7-H3也并非二线唯一升温的方向。DLL3、SEZ6、TROP2等同样已有信号。

如上图所示，百利天恒的BL-M14D1在既往一线治疗的晚期SCLC中，4.0 mg/kg组的cORR为71.4%、DCR为100%、中位PFS为8.1个月；SEZ6 ADC ABBV-706在复发/难治SCLC中ORR为52%、二线中位OS为14.3个月；TROP2 ADC戈沙妥珠单抗（TROPiCS-03）二线治疗时ORR为41.9%、中位OS为13.6个月。

从DLL3到B7-H3，再到SEZ6、TROP2，SCLC二线治疗正从过去有限的选择，走向多靶点竞争的新阶段。

谁是下一个重磅炸弹

一个不争的事实是，经历几十年的沉寂后，SCLC正迎来一个突破加速期。

随着新靶点、新技术的涌现，突破还将持续。那么，下一轮突破会来自哪里？答案不只是一个新的靶点，也可能来自对现有靶点药物设计、技术和治疗方式的进一步升级。

先看分子设计，最直接的是靶点叠加。比如默沙东的gocatamig，采用DLL3/CD3/albumin三特异性设计，通过白蛋白结合延长药物半衰期；罗氏的RO7616789则在DLL3/CD3基础上进一步引入4-1BB，目前已进入II期研究。

联合治疗则是另一个重要方向。

例如，再鼎医药的DLL3 ADC ZL-1310正分别与安进、勃林格殷格翰的TCE联合，探索ADC与TCE共同靶向DLL3的可能性——TCE招募并激活T细胞，ADC递送细胞毒载荷，两者机制互补已有早期信号：即便既往接受过塔拉妥单抗治疗，患者仍可从ZL-1310获得缓解（ORR为43%）。

另一热门组合是ADC+IO 2.0。本届WCLC上，映恩生物与BioNTech公布了B7-H3 ADC elfe-D联合PD-L1/VEGF双抗pumitamig的早期数据，在71例可评估SCLC患者中，ORR为70.4%、DCR为93.0%，一线患者ORR更达92.3%；安全性同样亮眼，193例NSCLC/SCLC患者中，≥3级TRAE为23.3%，低于传统一线免疫联合化疗的58%至62%，也低于二线塔拉妥单抗的27%。

勃林格殷格翰也与BioNTech达成合作，推进obrixtamig联合PD-L1/VEGF双抗pumitamig的临床研究，以期获得更持久、更深度的疗效。

再往前一步，则是技术路线的升级，比如核药RDC、细胞疗法。

其中，RDC借助抗体或小分子配体识别靶点，将放射性同位素递送至肿瘤附近进行局部辐射杀伤。SCLC具有较强的放射敏感性，这为这条路线提供了理论基础。

CAR-T疗法中，传奇生物的LB2102是代表。在2026年ASCO公布的数据中，LB2102在较高剂量组的ORR达到28.6%，DCR为78.6%，部分患者的缓解表现出一定持久性。

当然，LB2102目前仍处于早期临床阶段，能否在实体瘤中真正复制CAR-T在血液瘤中的成功，还需要更多数据验证。

除此之外，下一轮变量还包括治疗边界。SCLC长期受困于脑转移，约70%患者最终会出现，而血脑屏障让许多系统治疗受限，能否控制脑转移正成为评价下一代药物的重要标准。

从TCE到三抗，再到TCE与ADC联用、ADC+IO 2.0，SCLC的临床策略已全线升级。

总结

过去几十年，SCLC面对的是几乎没有选择的困境。

而眼下，DLL3开启了精准治疗的大门，B7-H3、SEZ6、TROP2等新靶点不断进入临床，TCE、ADC、CAR-T、RDC等技术路线也各自寻找最优解。从一线到二线，从单药到联合，从抗体到细胞治疗、放射性药物，SCLC正迎来一轮前所未有的临床创新。

临床标准不断被挑战，治疗边界不断被拓宽。属于小细胞肺癌新药的春天，正在到来。

本文来自微信公众号“氨基观察”，作者：氨基君，36氪经授权发布。如果您想了解更多相关信息，可以访问爱游戏网址获取最新动态。